刘会副教授报道了一例钯催化的联烯胺烯氢化、环化反应
发布人：李德刚 发布时间：2020-12-09
氮杂环化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，比如吡啶类的单胺氧化酶抑制剂（MAO-B inhibitor）、环丙沙星（Ciprofloxacin）、高黄皮内酰胺（Homoclausenamide）等，它们分别在治疗阿尔茨海默综合症、抗菌、治疗流感方面有良好表现。类似的很多药物分子中都含有四氢吡啶骨架结构，因此，开发新的、高效的四氢吡啶骨架构建方法，有着重要意义和应用前景。
图1 含有四氢吡啶骨架的药物分子
近日，我院刘会副教授报道了一例钯催化的联烯胺烯氢化、环化反应。该反应以1-碘-1,5,6-三烯为底物，在空气条件下，以很高的产率生成了一类含有环外双键的6-羟基四氢吡啶衍生物。该反应条件简单、温和，底物适用范围广的优点，并制备了一系列取代的四氢吡啶衍生物（如图2），是一种有效的构建6-羟基四氢吡啶新方法。
图2 底物扩展
该反应具有很好的区域选择性。当7位取代基R3为芳基时，其构型全部为E式（2i-2m），但是对于1n，R2和R3的位阻导致产物构型发生翻转。通过DFT计算，2n两种构型的中间体△H为1.0 kcal/mol，即Z式过渡态能垒更低，有利于生成Z式产物，这与实验结果一致。
图3 产物2n中间体构型的DFT结果
机理验证表明，该反应涉及自由基过程，AgF有利于该过程。另外，THF不仅作为溶剂，同时也是供氢体，是羟基的氢的来源。基于此，我们推测反应机理如图4所示。该反应通过烯基碘与联烯的分子内Heck环化，生成一个六元环的π-烯丙基钯中间体1l-II，然后在AgF和O2作用下，生成过氧基中间体1l-III，该中间体攫取THF的H生成E式产物2l。而对于位阻较大的1n，其π-烯丙基钯中间体1n-II由于位阻原因，其构型相反，然后通过同样的历程，得到Z式的产物2n。
图4 可能的反应机理
本成果在Organic Chemistry Frontiers杂志上报道，收到国家自然科学基金委、山东省自然科学基金等支持。
Palladium-catalyzed intramolecular aerobic alkenylhydroxylation of allenamides with alkenyl iodides. Org. Chem. Front., 2020, 7, 3880. (https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/QO/D0QO00838A#!divAbstract)
